Оптимална хормонска терапија при рак на дојка — како?

Ракот на дојка е еден од најчестите форми на рак и причина за смртност кај женската популација. Врз основа на биолошките карактеристики на туморското ткиво за третман на ова заболување се користат хируршки процедури, радиотерапија, хемотерапија, хормонска терапија за пациенти со хормон рецептор позитивен рак на дојка и таргет терапија со моноклонални антитела за HER2 позитивните карциноми на дојка (HER2-човечки епидермален фактор на раст рецептор 2) [1]. Третманот со антиестрогенот тамоксифен е  прва опција за хормонска терапија за третман на жените во пременопауза и постменопауза кои се естроген рецептор позитивни. Тамоксифенот е селективен модулатор на естрогенските рецептори (Selective Estrogen Receptor Modulator — SERM) кој компетитивно врши инхибиција на превземањето на естроген од страна на естроген рецептор позитивните канцерогени клетки односно врзувајќи се за естрогените рецептори ја блокира активноста на естрогените хормони кои се неопходни за раст на туморското ткиво. Резултатите кои се постигнуваат со овој третман  се разликуваат меѓу пациентите, а причините за тоа во најголем дел лежат во разликите во метаболизмот ин виво. Тамоксифенот претставува класичен “пролек”, за чиј фармаколошки ефект е потребна метаболична активација. Во најголем дел се метаболизира преку ензимите од цитохром П450 (CYP450) суперфамилијата до неколку примарни и секундарни активни метаболити со антиестрогенска активност (Слика 1).

Ензимот CYP2D6, во најголема мера е одговорен за брзината на метаболно претворање на фармаколошки неактивниот тамоксифен до неговите  главни активни метаболити ендоксифен  и 4-хидрокситамоксифен [2]. Генетските фактори како и факторите од околината влијаат на ензимската активност на CYP2D6 и на исходот од терапијата со тамоксифен и затоа имаме различен ефект кај различни пациенти. Всушност со познавањето на овие фактори може да се постави основа за индивидуализација на хормонската терапија кај пациенти со рак на дојка. Генот за CYP2D6 е високо полиморфен: познати се повеќе од 100 различни алели кои се асоцирани со променета активност на ензимот, фенотипски манифестирајќи се како “ултра брзи метаболизатори”, “брзи метаболизатори”, “средно брзи метаболизатори” и “спори метaболизатори”. За ова веќе пишувавме во еден од претходните текстови. Фенотипската дистрибуција варира помеѓу етничките групи. На пример: 7-10% од спорите метаболизатори се присутни во кавкаската популација (Европа и Северна Америка), додека пак ултрабрзите метаболизатори не се толку чести меѓу азиската и кавкаската популација, но до 30% се среќаваат во Среден Исток и Северна Африка.  Изведените студии покажуваат дека спорите метаболизатори имаат полоша прогноза во однос на пациентите со типична ензимска активност како резултат на ниските концентрации на ендоксифен поради недоволната метаболична активација од страна на ензимот. Во спротивно, високи концентрации на ендоксифен и поголема веројатност за појава на несакани ефекти се очекува кај брзите метаболизатори [3].

CYP2D6 е клучен ензим за метаболизам на 20-25% од сите лекови вклучувајќи некои антидепресиви, опоидни аналгетици, бета блокатори, анитаритмици и антипсихотици. Всушност влијанието на ензимот CYP2D6 врз третманот со тамоксифен е потврдено и врз основа на тестови кои се изведени кај пациенти со рак на дојка кои биле истовремено на третман со лекови за  третман на депресија како што е сертралинот од групата на селективни серотонин  reuptake инхибитори-SSRI. Кај овие пациенти се забележани значително пониски концентрации на ендоксифен бидејќи SSRI ја инхибираат активноста на CYP2D6 (Слика 2) [4].

Клиничкото значење на CYP2D6 генотипот за терапевтскиот исход на третманот со тамоксифен допрва треба да се определи и сè уште не постои консензус дали пациентите треба да се генотипизираат за оптимизација на третманот со тамоксифен [5][6][7][8]. Имено, досегашните студии потврдуваат дека и покрај прилагодувањето на дозата врз основа на генотипот сеуште постојат големи разлики во одговорот на лекот како резултат на влијанието на други фактори. Во секој случај, тамоксифен продолжува широко и релативно успешно да се користи за третман на рак на дојка и затоа треба да се внимава при истовремената употреба на лекови кои се CYP2D6  инхибитори.

Поважни термини:

Пролек – лек кој во организмот се администрира во неактивна форма, а потоа преку нормалните метаболни процеси во организмот преминува во активна форма.

Алели — различни облици на еден ист ген.

Естроген рецептори — група на протеини лоцирани во внатрешноста и површината на клетката кои се активираат со естроген.

HER2 — (човечки епидермален фактор на раст рецептор 2)- протеин кој се наоѓа на површината на клетката и е рецептор кој има важна улога во делбата и растот на карциномите.