Биолошки науки

Предизвикот SARS-CoV-2: дали имаме соодветен третман?

Со појава на вирусното заболување COVID–19, стотици научно-истражувачки групи започнаа интензивни истражувања со цел откривање на структурата и механизмите на вирусот наречен SARS-CoV–2, фармаколошки пристапи за третман и развој на вакцини. Импозантен број на научни трудови се објавуваат континуирано (повеќе од 1 300 за 3 месеци), a на глобално ниво 927 клинички студии поврзани со COVID–19 се во тек. Истовремено, безброј теории на заговор и дезинформации ги преплавија социјалните мрежи, а „синдромот на тоалетна хартија“ се префрли од маркетите во аптеките. Но, што од тоа е вистина?

НАПОМЕНА: Оваа статија единствено има за цел да ја информира јавноста за најновите научни и медицински сознанија во однос на вирусот SARS-CoV–2 и заболувањето COVID–19. Прикажаната содржина на никој начин не сугерира примена или употреба на било кој од наведените фармаколошки третмани на COVID–19 кои сè уште се во рана фаза на клинички истражувања и нивната ефикасност НЕ Е ЦЕЛОСНО ПОТВРДЕНА. Читателите се повикуваат да ги следат препораките на релевантните институции и да се придржуваат кон мерките за справување со епидемијата кои ги презема Министерството за здравство.

Како изгледа виновникот?

Предизвикувачот на заболувањето COVID–19 e коронавирусот (SARS-CoV–2) од фамилијата Coronaviridae. Има кружна до овална форма и дијаметар од 50–200 mm (Слика 1). Комплетната структура на вирусот сè уште не е идентификувана. Генетските карактеристики на SARS-CoV–2 се 80% идентични со оние на SARS-CoV и MERS-CoV вирусите; исто така геномот на овој вирус е 96% идентичен со геномот на коронавирусот BatCoV RaTG13 кај лилјаците [1]. Се смета дека големите сличности во вирусните геноми се одговорни за преносот на вирусот SARS-CoV–2 од лилјаци на луѓе. Но, геномската разлика од 4% е апсолутно незанемарлива; имено, толку изнесува и разликата меѓу геномите на човекот и шимпанзото.

Слика 1. Изгледот на коронавирусот. Има кружна до овална форма и дијаметар од 50-200 mm. (ИЗВОР: NEXU)
Слика 1. Изгледот на коронавирусот. Има кружна до овална форма и дијаметар од 50–200 mm. (ИЗВОР: NEXU)

Како настанува инфекција со SARS-CoV–2?

Спротивно од клетките кои имаат свој метаболизам, животниот циклус на вирусите зависи од живите клетки на нивниот домаќин. Кога вирусот е надвор од клетката на домаќинот нема сопствен метаболизам и може долго да преживее во средина без храна и енергија, или пак да се „притае“ во организмот на домаќинот, како што е случајот со ХИВ вирусот. Вирусот има сопствен механизам за препознавање на човековите клетки – потенцијални домаќини, преку препознавање и поврзување со специфични протеини од нивната површина, наречени рецептори. Ова поврзување e по механизам на клуч и брава, каде клучот е специфичен протеин од површината на вирусот, наречен протеин налик на шилец (spike protein, S-protein), а бравата е ангиотензин-конвертирачки ензим 2 (АСЕ-II) рецепторот. Тоа е истиот рецептор за кој се врзува и коронавирусот кој предизвикува тежок акутен респираторен синдром, т.н. SARS коронавирус (SARS-CoV). АСЕ-II рецепторот е најчесто присутен на површината на алвеоларните епителни клетки тип 2 (АЕТ–2) во белите дробови, епителните клетки на јазикот и хранопроводот, ентероцитите од тенкото и дебелото црево, миокардијалните клетки, епителните клетки на жолчните патишта, тубуларните клетки во бубрезите и клетки во мочниот меур. Ваквата експресија на АСЕ-II рецепторите е одговорна за инфицирање по орален пат (ингестија) и мултиорганска дисфункција како последица на COVID–19. Поврзувањето на „клучот и бравата“ е посредувано од клеточниот протеин трансмембранска серин 2 протеаза (TMPRSS2), по што следува навлегување на вирусот во човековата клетка по пат на ендоцитоза. Сличностите во структурата на клеточните рецептори се всушност одговорни за трансмисијата на вирусот меѓу видовите, најчесто од животните на човекот.

По навлегувањето во клетката, вирусот го ослободува својот генетски материјал, едноверижна рибонуклеинска киселина (РНК) во цитоплазмата, по што целиот капацитет на клеточниот метаболизам е насочен кон репликација на РНК во нуклеокапсид (N) протеини, а ендоплазматскиот ретикулум го користи за да ја формира M-протеинската обвивка и сите значајни S-протеини. Новосоздадената вирусна честичка со помош на Голџиевите телца се транспортира до клеточната мембрана, од каде по пат на егзоцитоза, излегува во меѓуклеточниот простор и се насочува кон нови клетки. Како резултат на екстензивно искористување на клеточниот метаболизам, настанува апоптоза или клеточна смрт [2].

Комплетниот механизам на делување на SARS-CoV–2 е објаснет во Видео 1 на Светската Здравствена Организација (СЗО) со македонски превод.

Видео 1. Механизам на делување на SARS-CoV–2. (ИЗВОР: Светската Здравствена Организација)

Третман за COVID–19?

До неодамна, развојот на заболувањето (т.е. патогенезата) на COVID–19 беше непозната. Научниците сметаа дека SARS-CoV–2 инфекцијата е самоограничувачка, т.е. е инфекција која има свој тек и освен стандардна потпорна терапија, не постои потреба од специфичен фармаколошки третман. Но, развојот на тешки клинички слики и постојаното зголемување на смртноста на вирусот ги наведе научниците и лекарите да воведат експериментални фармаколошки третмани како резултат на фактот дека не постои лек регистриран за третман на инфекција со SARS-CoV–2 и неможноста за развој на нов лек поради тесната временска рамка условена од агресивното и брзо ширење на вирусот.

Клиничкото испитување СОЛИДАРНОСТ: Кои пристапи ги избра СЗО?

На 20.3.2020 г., СЗО го започна глобалното клиничко испитување на фармакотерапевтски режими во третман на инфекција со коронавирусот наречено СОЛИДАРНОСТ (Solidarity) [3]. Тешката клиничка слика на 15% од вкупниот број на заразените лица и преоптовареноста на здравствените установи и персонал укажува на очајна потреба од третман. Четири третмани се опфатени со испитувањето, а нивната успешност се оценува врз основа на бројот на денови на болнички престој и потребата на пациентот од кислород или вентилација. Студијата не е двојно-слепа, така што постои основана опасност од појава на плацебо ефект кај пациенти кои примаат некои од кандидат-третманите. Но според СЗО, во услови на пандемија, потребно е да се воспостави рамнотежа меѓу строгоста на дизајнот на студијата и нејзиното времетраење. Секој пациент хоспитализиран поради инфекција со SARS-CoV–2 било каде на планетата Земја може да учествува во оваа клиничка студија. Досега вклучени се пациенти од следниве држави: Аргентина, Бахреин, Канада, Франција, Иран, Норвешка, Јужна Африка, Тајланд, Шпанија и Швајцарија. На 22.3.2020 г., Францускиот Национален Институт за здравје и медицински истражувања (INSERM) објави почеток на дополнителна студија која ќе ги тестира истите терапевтски пристапи, со исклучок на хлорокин, вклучувајќи 3 200 пациенти од најмалку 7 држави, вклучително и Франција (800 пациенти). Во иднина се очекува многу други држави да се приклучат со дополнителни студии. Вклучените третмани се избрани врз основа на потврдена ефикасност во клинички студии на мал број пациенти и вклучуваат:

1. Експерименталнaта супстанца ремдесивир-втора шанса

Ремдесивир (GS–5734) е супстанца оригинално развиена за третман на Ебола вриусната болест во 2015 година. Лекот бил во фаза 3 на клинички испитувања за третман на Ебола, а моментално се наоѓа во фаза 3 на две клинички испитувања за третман на COVID–19. Лекот сè уште нема добиено дозвола за ставање во промет. Дејството се заснова на спречување на вирусна репликација преку инхибиција на клучниот вирусен ензим РНК-зависна РНK полимераза, кој е идентичен кај вирусот и SARS-CoV–2 (Слика 2). Иако лекот немал ефект врз Ебола вирусот, научниците од Универзитетот во Северна Калифорнија покажаа дека ремдесивир во животински студии ја инхибира репликацијата на SARS-CoV и MERS-CoV вирусите. Ефикасноста зависи од времето на започнување на терапијата – колку порано, толку поголема ефикасност.

Дали има докази за ефикасност? Првиот SARS-CoV–2 пациент во САД, 35-годишен маж во Вашингтон беше третиран со ремдесивир, што резултирало со видно подобрување на неговата состојба за еден ден [4]. Во тек се 6 рандомизирани клинички студии за ефикасноста на ремдесивир наспроти комбинацијата лопинавир/ритонавир, плацебо и стандарден третман. Резултатите ќе бидат достапни во мај 2020 [5].

Слика 2. Циклус на репикација на SARS-CoV-2 и механизми на делување на фармаколошките агенси вклучени во клиничкото испитување СОЛИДАРНОСТ.
Слика 2. Циклус на репикација на SARS-CoV–2 и механизми на делување на фармаколошките агенси вклучени во клиничкото испитување СОЛИДАРНОСТ.

2. „Препораките“ на Доналд Трамп – хлорокин/хидроксихлорокин + азитромицин

Tвитот на Доналд Трамп дека „хидроксихлорокин и азитромицин во комбинација имаат реална шанса да бидат едни од главните менувачи на играта во историјата на медицината“ предизвика глобална побарувачка за овие лекови стари неколку децении. Според иницијалниот план на СЗО, овој пар требало да биде исклучен од СОЛИДАРНОСТ, но сепак е вклучен заради големото внимание кое студиите за овие лекови го привлекоа кај научната и широката јавност. Механизмот на дејство се должи на способноста на овие агенси да ја зголемат рН вредноста во ендозомите и лизозомите и следствено, да спречат фузија меѓу вирусната честичка и клетката и активација на вирусот во внатреклеточниот простор. Дополнително, хлорокин има имуномодулаторен ефект преку спречување на производството/ослободувањето на тумор некротинизирачкиот фактор алфа и интерлеукин–6 (IL–6), главни медијатори на бројни компликации при вирусни заболувања, како што е и во случајот со COVID–19.

Дали има докази за ефикасност? Покрај бројните in vitro студии, една студија од Франција која опфаќа 20 пациенти третирани со хидроксихлорокин (600 mg) и азитромицин додаден според клиничката презентација на пациентите привлече големо внимание. Студијата покажува отсуство на вирусот од назофарингеалниот предел, т. е. прв негативен наод за 3–6 дена, што е супериорно во однос на просечното време на отстранување на вирусот – 20 дена (најдолгиот период е 37 дена). Покрај позитивните резултати, оваа студија има несоодветен дизајн – мал број на пациенти (20, од кои само 6 биле третирани со комбинацијата) и несоодветен избор на целни параметри [6]. Спротивно на тоа пак, кинеска студија на 30 пациенти докажала дека хидроксихлорокин (400 mg/ден, 5 дена) не придонесува значајно во побрзо подобрување на состојбата (изразено преку број на денови на болнички престој) [7].

Зошто антибиотик при SARS-CoV–2 инфекција? Азитромицин, макролиден антибиотик, е додаден со цел третман на секундарна бактериска инфекција која кај пациенти со тешка вирусна пневмонија може да се јави како резултат на сериозно намалување на имунолошкиот одговор на организмот. Вакви секундарни инфекции се нетипични за COVID–19 пневмонијата. Втората причина е што азитромицин покажал антивирусна и антиинфламаторна активност која ја потенцира ефикасноста на останатите антивирусни агенси. Неколку in vitro студии во периодот до 2017 година укажуваат дека азитромицинот успешно ja спречува репликација на Зика вирусот [8].

3. „The ⅔ of the Thai cocktail“- лопинавир/ритонавир

Комбинацијата од два антивирални агенси користена во третман на ХИВ има докажана ефикасност во инхибиција на протеази на други коронавируси, како што е SARS-CoV. Лопинавир врши инхибиција на ензимот SARS-CoV–2 протеазата (М-pro), со што се блокира процесирањето на полипротеините добиени со транслација од вирусната РНК, а со тоа и вирусната репликација, Ритонавир го поддржува дејството на лопинавир [9].

Дали има докази за ефикасност? Првиот пациент, 74-годишна жена во Кина третирана со комбинацијата лопинавир/ритонавир и лекот за третман на сезонски грип оселтамивир (Tamiflu), имала значајно подобрување на симптомите. Но, рандомизираната, контролирана студијата објавена еден месец подоцна, во која 99 пациенти (од вкупно 199) се третирани со лопинавир/ритонавир (400mg/100mg) во период од 14 дена не покажува значајни бенефити во однос на број на денови до негативен резултат и намалување на смртноста [10].

4. Комбинација лопинавир/ритонавир и интерферон-бета

Кон комбинацијата лопинавир/ритонавир се додава и интерферон-бета, полипептид со имуномодулаторно дејство кој е дел од нормалниот имунолошки систем, а има антивирусни и антипролиферативни ефекти. Единствената клиничка студија која е во тек ги испитува бенефитите од додавање на интерферон-бета, но истата се предвидува да заврши дури во јули 2022 година [11].

Дали има докази за ефикасност? Терапевтската ефикасност на интерферон бета е потврдена за MERS вирусот, за кој е супериорен во однос на комбинацијата лопинавир/ритонавир [12], но не постојат докази за клиничка ефикасност во третман на COVID–19.

Планови B, C, D, E, F…: кои третмани се предмет на клинички испитувања?

Стотици други потенцијални третмани за COVID–19 се во фаза на клинички испитувања, вклучувајќи: неспецифични антивирусни агенси (имуноглобулини и интерферони), антивирусни агенси со широк спектар, антиретровирални агенси (за третман на Ебола вирусно заболување, ХИВ или хепатитис Ц), антибиотици, неспецифични антиинфламаторни и имуносупресивни агенси, комбинација од моноклонални антитела, протеаза инхибитори и напредни медицински производи, како што се матични клетки, конвалесцентна плазма и имуноглобулини од излекувани пациенти. Терапевтските стратегии со најголем потенцијал вклучуваат:

  • Фавипиравир (Т–705) – нов антивирусен агенс кој во февруари 2020 добил одобрување за ставање во промет во Кина со единствена одобрена индикација: третман на инфекција со инфлуенца вирусот. Финалната фармацевтска формулација e сè уште во развој. Во тек се 10 клинички студии за третман на COVID–19 со фавипиравир сам или во комбинација со други агенси;
  • Умифиновир – агенс за третман на инфекција со инфлуенца вируси, одобрен во Русија и Кина. Спречува вирусна инфекција преку инхибиција на хемаглутинин-посредувана фузија со клеточната мембрана на човекова клетка. Клиничките студии за овој агенс сè уште не се отпочнати;
  • Финголимод (FTY720) – имуносупресивен агенс индициран во третман на мултиплекс склероза. Eдинствената тековна клиничка студија опфаќа 30 испитаници ја испитува неговата ефикасност во спречување на развој на синдром на акутен респираторен дистрес во комбинација со механичка вентилација [13];
  • Tоцилизумаб – хуманизирано терапевтско моноклонално антитело насочено кон рецепторите на IL–6, кое се користи во третман на хронични воспалителни заболувања, како ревматоиден артритис и синдром на ослободување на цитокини (SSC), кој претставува системска воспалителна реакција како резултат на прекумерна леукоцитна активација. Ретроспективна студија на случаите од Вухан, Кина, утврдила развој на SSC кај COVID–19 пациенти, а зголемени концентрации на IL–6 е утврден како најсигурен параметар за предвидување на летален исход [14]. Во моментот, 8 клинички студии ја испитуваат неговата ефикасност во третман на COVID–19;
  • Камостат мезилат – инхибитор на TMPRSS2, трансмембранска протеза клучна за навлегување на SARS-CoV–2 во човековата клетка. Лекот е регистриран во Јапонија за третман на воспалителни заболувања на панкреасот, а досегашните in vitro студии докажуваат значителна ефикасност и потреба од клинички студии [15]. Единствената започната клиничка студија завршува во мај 2021 година;
  • Терапијата со мезенхимални матични клетки – предмет на 26 тековни клинички студии. Третманот има потенцијал да ги ублажи последиците од мултиорганската дисфункција како компликација на COVID–19, пропратена со моќен имуномодулаторен ефект. Интересен е фактот дека мезенхималните клетки имаат изразен антиинфламаторен и имуномодулаторен ефект, преку кој ја намалуваат прекумерната рекација на имунолошкиот систем, која воедно е клучна за развој на тешка клиничка слика при COVID–19. Истовремено, самите тие се имуни на инфекција со SARS-CoV–2. Нивната примена веќе покажала подобрување на белодробната функција за 2–4 дена, без развој на несакани ефекти [16].

Постои веројатност дека мноштвото на клинички студии за ефикасноста на разновидни фармаколошки третмани ќе оневозможи придобивање на релевантни клинички докази за третман на COVID–19 уште долг временски период како резултат на нивниот несоодветен дизајн, нерепрезентативен број на учесници и краткото времетраење. Со тоа, глобалното имплементирање на стандардизирани протоколи за третман на COVID–19 со докажана клиничка ефикасност останува да се случи во подалечна иднина.

За крај, погледнете го Видео 2 за 6-те најчести митови во врска со SARS-CoV–2 вирусот на СЗО со македонски превод:

Видео 2. СЗО за 6-те најчести митови во врска со SARS-CoV–2 вирусот со македонски превод.

  1. Zhou, P., Yang, X.-L., Wang, X.-G., Hu, B., Zhang, L., Zhang, W., … Shi, Z.-L. (2020). A pneumonia outbreak associated with a new coronavirus of probable bat origin. Nature, 579(7798), 270–273. https://doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7  ↩
  2. Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Krüger, N., Müller, M., Drosten, C., & Pöhlmann, S. (2020). The novel coronavirus 2019 (2019-nCoV) uses the SARS-coronavirus receptor ACE2 and the cellular protease TMPRSS2 for entry into target cells. https://doi.org/10.1101/2020.01.31.929042  ↩
  3. Kupferschmidt, K., CohenMar, J., VoosenMar, P., CohenMar, J., Ortega, R. P., Ortega, R. P., & Ortega, R. P. (2020, March 25). WHO launches global megatrial of the four most promising coronavirus treatments. Retrieved from https://www.sciencemag.org/news/2020/03/who-launches-global-megatrial-four-most-promising-coronavirus-treatments#  ↩
  4. Holshue, M. L., Debolt, C., Lindquist, S., Lofy, K. H., Wiesman, J., Bruce, H., … Pillai, S. K. (2020). First Case of 2019 Novel Coronavirus in the United States. New England Journal of Medicine, 382(10), 929–936. https://doi.org/10.1056/nejmoa2001191  ↩
  5. Home. (n.d.). Retrieved from https://clinicaltrials.gov/  ↩
  6. Gautret, P., Lagier, J.-C., Parola, P., Hoang, V. T., Meddeb, L., Mailhe, M., … Raoult, D. (2020). Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID–19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents, 105949. https://doi.org/10.1016/j.ijantimicag.2020.105949  ↩
  7. Song S. Zhang D., Qlan Z., Li T., Shen Y., Lu H. Hydroxychloroquine sulfate for common coronavirus disease (COVID–19) patients in 2019 initial research (2020) Journal of Zhejiang University, https://doi.org/10.3785/j.issn.1008-9292.2020.03.03  ↩
  8. Iannetta, M., Ippolito, G., & Nicastri, E. (2017). Azithromycin Shows Anti-Zika Virus Activity in Human Glial Cells. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 61(9). https://doi.org/10.1128/aac.01152-17  ↩
  9. Chu, C. M. (2004). Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings. Thorax, 59(3), 252–256. https://doi.org/10.1136/thorax.2003.012658  ↩
  10. Cao B., Wang Y., Wen D., Liu W., Jingli Wang, Fan G., …Wang C., A Trial of Lopinavir–Ritonavir in Adults Hospitalized with Severe Covid–19 (2020). The new England Journal of Medicine, https://doi.org/10.1056/NEJMoa2001282  ↩
  11. Sheahan, T. P., Sims, A. C., Leist, S. R., Schäfer, A., Won, J., Brown, A. J., … Baric, R. S. (2020). Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nature Communications, 11(1). https://doi.org/10.1038/s41467-019-13940-6  ↩
  12. Lopinavir/Ritonavir, Ribavirin and IFN-beta Combination for nCoV Treatment (n.d.). Retrieved from: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04276688?term=interferon+beta&cond=covid-19&draw=2&rank=1  ↩
  13. Fingolimod in COVID–19. (n.d.). Retrieved from https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04280588?term=NCT04280588&draw=2&rank=1  ↩
  14. Mehta, P., Mcauley, D. F., Brown, M., Sanchez, E., Tattersall, R. S., & Manson, J. J. (2020). COVID–19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The Lancet, 395(10229), 1033–1034. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(20)30628-0  ↩
  15. Hoffmann, M., Kleine-Weber, H., Schroeder, S., Krüger, N., Herrler, T., Erichsen, S., … Pöhlmann, S. (2020). SARS-CoV–2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.02.052  ↩
  16. Shetty AK. Mesenchymal Stem Cell Infusion Shows Promise for Combating Coronavirus (COVID–19)- Induced Pneumonia. Aging and disease. 2020;11(2):462. https://doi.org/10.14336/ad.2020.0301  ↩
Претходен напис
Како да ја ставиме вештачката интелигенција во функција на справување со КОВИД–19
Следен напис
Психологијата на епидемиите (ПРВ ДЕЛ) [#12]

Напишете коментар

Вашата адреса за е-пошта нема да биде објавена. Задолжителните полиња се означени со *

Пополнете го ова поле
Пополнете го ова поле
Ве молам, внесете валидна адреса за е-пошта.

Мени
Споделете со пријателите